Por: Dr. Luis Eduardo Coelho Andrade e Dra. Barbara Gonçalves da Silva ?

Introdução

As imunodeficiências primárias (IDPs ou PIDs) são distúrbios geneticamente herdados que envolvem o sistema imune e suas respostas, predispondo os indivíduos afetados a infecções recorrentes e graves, desregulação do sistema imune com doenças autoimunes e malignidade. As IDPs apresentam muitas semelhanças clínicas com as imunodeficiências secundárias, que podem ocorrer durante certas infecções virais, após o uso de imunossupressores no transplante, durante o tratamento de doença autoimune sistêmica ou em associação com a quimioterapia no câncer. Mais de 150 alterações genéticas associadas a imunodeficiências já foram identificadas.

As IDPs apresentam incidências estimadas que variam de 1:2.000 a 1:10.000 nascidos vivos e a prevalência para a população geral é de 1:10.000. Esses dados são subestimados, pois o diagnóstico nem sempre é feito e muitos pacientes morrem antes disso. As IDPs acometem mais o sexo masculino do que o feminino na infância (5:1), havendo equilíbrio na vida adulta (1:1).

Essas doenças geralmente são classificadas de acordo com o segmento do sistema imune que está alterado. Os defeitos podem afetar predominantemente a imunidade específica (deficiência humoral, celular ou combinada, atingindo os braços humoral e celular) e a imunidade inata (deficiência de fagócitos e sistema complemento), respondendo a deficiência humoral ou anticórpica pela metade dos casos de IDPs. A deficiência celular e de fagócitos responde por 20-30% das IDPs, enquanto a deficiência de complemento, por menos de 1%.

Classificação das IPDs

Imunodeficiência combinada B e T:

Imunodeficiência combinada graveDeficiência de ADADeficiência de PNPDeficiência de ZAP-70Deficiência RAG-1, 2

Deficiência predominante de anticorpo:

Agamaglubulinemia congênitaHipogamaglobulinemia transitória da infânciaDeficiência de subclasse de IgGDeficiência seletiva de IgAImunodeficiência comum variávelSíndrome hiper-IgM

Outras imunodeficiências bem definidas:

Síndrome de Wiskott-AldrichAtaxia-telangiectasiaSíndrome hiper-IgE

Doenças da desregulação do sistema imune:

Síndrome Chediak-HigashiSíndrome GriscelliPoliendocrinopatia autoimune, com candidíase e distrofia ectodérmica (Apeced)Desregulação autoimune, poliendrocrinopatia e enteropatia ligada ao X (Ipex)

Defeitos congênitos dos fagócitos (número, função ou ambos):

Neutropenia congênitaDefeito na adesão leucocitária (LAD1 ou 2)Doença granulomatosa crônica

Defeitos na imunidade inata:

Candidiase mucocutânea crônicaDeficiência de MyD88

Doenças autoinflamatórias:

Febre familiar do MediterrâneoSíndrome de Muckle-WellsUrticária familiar ao frioSíndrome neurológica cutânea e articular infantil crônica (Cinca)Síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral ? (Traps)Síndrome febril periódicaSíndrome hiper-IgD

Deficiências do sistema complemento:

Deficiência de C1q, r, sDeficiência de C2-C9

Quando suspeitar da imunodeficiência

O diagnóstico das imunodeficiências primárias muitas vezes é retardado devido ao pouco conhecimento do clínico quanto a essas doenças, o que aumenta o risco de complicações e morte secundária às infecções e outras comorbidades. Muitos casos são incorretamente diagnosticados, resultando em medidas terapêuticas inadequadas. Deve-se suspeitar de imunodeficiência primária nas infecções frequentes, recidivantes ou graves, que são causadas por microrganismos muitas vezes oportunistas, têm duração não usual, levam a complicações inesperadas e requerem tratamentos muitas vezes arrastados. Na prática, porém, pais e médicos devem se atentar a dez sinais clássicos:

Sinais de alerta da imunodeficiência primária

1.Duas ou mais pneumonias no último ano
2.Quatro ou mais novas otites no último ano
3.Estomatites de repetição ou monilíase por mais de dois meses
4.Abscessos de repetição
5.Dois ou mais episódios de infecção sistêmica grave (meningite, osteoartrite e sepse)
6.Dois ou mais episódios de sinusopatia no último ano
7.Uso de antibiótico por dois meses ou mais, com pouca resposta
8.Nas crianças, falência em ganhar peso ou crescer normalmente
9.Necessidade de antibioticoterapia endovenosa para melhora clínica
10.História familiar de imunodeficiência primária

Na presença de, pelo menos, um ou mais sinais, é mandatória a investigação laboratorial para IDP.

Fonte: Jeffrey Modell Foundation.

As manifestações clínicas ocorrem durante a infância (como a agamaglobulinemia congênita, a ataxia-telangiectasia, a doença granulomatosa crônica e a síndrome de Wiskott-Aldrich), embora possam ser observadas na segunda ou terceira décadas, como ocorre na imunodeficiência comum variável e na deficiência seletiva de IgA e de subclasses de IgG. Portanto, a idade de início, o tipo de patógeno envolvido e a localização da infecção sugerem a localização do defeito no sistema imune.

Vale lembrar que crianças podem apresentar entre oito e dez infecções nas vias aéreas superiores e entre uma e duas infecções no trato gastrointestinal ao ano, sem que isso implique uma IDP.

Embora as infecções recidivantes sejam características nesse tipo de doença, outras condições também podem apresentá-las, como alterações anatômicas nos seios paranasais, provocando sinusopatias de repetição, rinite alérgica, fibrose cística e síndrome de Kartagener, entre outras que servem de diagnóstico diferencial.

É importante afastar causas de imunodeficiência secundária, como má nutrição, HIV, doença oncológica, drogas imunossupressoras, agentes imunomoduladores (infliximab e etanercept, que interferem na imunidade celular), drogas que induzem a hipogamaglobulinemia (carbamazepina, valproato e difenilhidantoína), perda proteica (síndrome nefrótica e enteropatia perdedora de proteína) e doença metabólica (diabetes mellitus, doença hepática e uremia).

Na investigação das causas de imunodeficiência secundária, os seguintes exames estão indicados:

1.Hemograma, no qual podem ser observados aspectos como leucocitose (Infecção? Doença proliferativa hematopoética?), neutropenia (Medicação? Infecção? Malignidade?), linfopenia (Malignidade? HIV? Lúpus eritematoso sistêmico?), eosinofilia (Alergias? Linfoma? Parasitose?), anemia (Doença crônica? Má absorção? Hemólise?) e trombocitopenia (Infiltração da medula óssea? Doença autoimune?).

2.Eletrólitos, creatinina, provas de função hepática, glicemia, proteínas totais e frações, HIV, exame de urina e culturas. Se indicado, métodos de imagem podem documentar ausência da sombra tímica, sinusite e bronquiectasia.

Complicações

As complicações podem ser também de ordem local, como nos pulmões (bronquiectasia, como consequência das pneumonias de repetição), do trato gastrointestinal (diarreia crônica, atrofia do vilo intestinal, hiperplasia nodular linfoide, anemia perniciosa e hepatoesplenomegalia) e hematológicas (púrpura trombocitopênica idiopática, anemia hemolítica autoimune e neutropenia), além de envolverem outras situações clínicas, como meningite, artrite e infecções cutâneas.

Por outro lado, doenças autoimunes e malignidades (geralmente hematológicas) são complicações de muitas imunodeficiências, como as citopenias autoimunes, as artropatias inflamatórias, as vasculites, os linfomas e as leucemias.

Avaliação clínica

Convém dar atenção a sinais como perda prematura da dentição ou gengivite frequente, dificuldade de cicatrização, surgimento de bronquiectasia inexplicada e quadros arrastados de diarreia e má absorção. A presença de doença autoimune (principalmente quando há mais de uma), de doenças hematológicas (anemia hemolítica, neutropenia e trombocitopenia) e de falência no crescimento também suscita a hipótese diagnóstica de imunodeficiência primária.

Da mesma forma, é importante perguntar sobre dentição, dificuldade de cicatrização, função intestinal e bronquiectasia. A presença de estomatite de repetição pode indicar neutropenia.

A história familiar é igualmente relevante, pois a maioria das IDPs possui padrão autossômico recessivo
ou ligado ao X.

Ao exame físico, deve-se avaliar a curva do crescimento e do ganho ponderal. Características fenotípicas também têm de ser observadas na face e no tipo de cabelo, assim como alterações cutâneas.

Na cavidade oral, podem ocorrer úlceras e gengivite de repetição nas alterações do fagócito. Convém observar ainda a dentição e a presença de fungo.

O clínico deve buscar sinais de sinusite e de perfuração do tímpano (otite recorrente). A ausculta pulmonar de roncos leva a pensar em bronquite crônica ou bronquiectasia. São ainda comuns na imunodeficiência comum variável a hepatoesplenomegalia e a linfoadenopatia. Da mesma maneira, podem ser detectados furúnculos, abscessos e verrugas na pele. Recomenda-se examinar as articulações, pois alterações podem estar presentes nas deficiências de anticorpo e complemento.

O exame do tecido linfoide é importante, visto que a ausência das amígdalas (sem antecedente cirúrgico) e de linfonodos (mesmo na presença de infecções) pode ocorrer na agamaglobulinemia congênita e na imunodeficiência combinada grave.

Exames

De uma forma geral, na investigação de um quadro suspeito de IDP, os seguintes exames podem ser solicitados: hemograma completo, dosagem das imunoglobulinas (pois as imunodeficiências humorais são mais comuns, quando comparadas às demais IDPs), radiografia do cavum e tórax, teste cutâneo de hipersensibilidade tardia, teste de di-hidrorrodamina, dosagem de CH50 (complemento total) e sorologia para HIV.

Na suspeita de imunodeficiência humoral, os seguintes exames estão indicados: dosagem de imunoglobulinas (IgG, IgA, IgE e IgM) (quadro 1), isoaglutininas, contagem de células B (CD19/20, por citometria de fluxo) e resposta vacinal a pneumococo e tétano.

Interpretação dos níveis de imunoglobulinas séricas

IgG

IgA

IgM

Diagnóstico Diferencial

Normal

¯

Normal

Deficiência seletiva de IgA,
uso de antiepiléptico

Normal/­?

¯

¯

Produção monoclonal de IgG,
ICV em uso de gamaglobulina EV

¯

Normal

Normal

Perda proteica,
deficiência de anticorpos

¯

¯/Normal

¯/Normal

Imunodeficiência comum variável

¯

¯

Normal/?

Síndrome hiper-IgM, gamopatia monoclonal (Waldenstrom e mieloma múltiplo)

Se os níveis de imunoglobulina estiverem normais, apesar de o quadro clínico ser sugestivo, os indivíduos podem não conseguir produzir anticorpos específicos quando estimulados, como no caso da resposta vacinal ao antígeno polissacáride (pneumococo 23-valente, aplicada em crianças acima de 2 anos de idade) ou ao proteico (tétano). Os anticorpos precisam ser mensurados antes e depois de quatro semanas da vacinação, devendo haver aumento de quatro vezes nos títulos, para cerca de 70% dos diferentes sorotipos. Pode haver dificuldade na avaliação dos pacientes com níveis normais antes da imunização e com resposta inadequada após a vacinação.

A mensuração das subclasses de IgG, quando realizada, não deve conduzir o tratamento de forma isolada. A avaliação da resposta vacinal é mais bem indicada, já que muitos indivíduos possuem deficiência seletiva de IgG sem quadro clínico.

Quando se está diante de um quadro clínico que sugere imunodeficiência celular, os pacientes apresentam infecções por microrganismos oportunistas, como vírus e fungos. O screening inicial, nesses indivíduos, além do hemograma completo e da sorologia para HIV, inclui a contagem por citometria de fluxo de CD3, CD4, CD8, CD19 ou CD20 (células B e T) e CD16/56 (células NK). O estudo da imunidade celular, por meio de testes cutâneos intradérmicos tardios, é importante em tais pacientes. Esses testes consistem na administração de antígenos com os quais a maioria da população já entrou em contato (como candidina, PPD e tricofitina), via intradérmica, com leitura após 48 horas. A presença de pápulas com enduração mínima de 3 mm é considerada positiva para a presença de imunidade celular. Contudo, essas avaliações não devem ser realizadas em menores de 1 ano de idade, pois a sensibilização aos antígenos administrados ainda não ocorreu.

Na suspeita de deficiência de componentes do complemento, deve-se fazer o rastreamento mediante dosagem do complemento total (CH50), que estará diminuído caso haja deficiência em qualquer dos seus componentes. Convém ficar alerta para o fato de que a inadequada manipulação da amostra do soro pode ocasionar queda artefatual dos níveis de complemento. A decisão de mensurar as frações específicas do complemento depende da história clínica. Pacientes com deficiência de C2-C4 tendem a apresentar doenças do colágeno e infecções similares à deficiência humoral. Já os indivíduos com deficiência das frações terminais do complemento (C5-C9) costumam ter infecções recorrentes por Neisseria.

O defeito localizado nos fagócitos leva a infecções recorrentes por bactérias e fungos, envolvendo a pele, o tecido periodontal, os pulmões, o fígado e os ossos. A neutropenia é o achado mais frequente, embora seja conveniente lembrar que o uso de certas medicações pode causar diminuição dos neutrófilos. Nesses casos, a realização do hemograma com diferencial de leucócitos é importante. Quando essa contagem é normal, o próximo passado deve ser o teste de di-hidrorrodamina (DHR). Os fagócitos são capazes de reduzir a DHR a um composto altamente fluorescente, a rodamina, e as células fluorescentes são então quantificadas pela citometria de fluxo.

Na investigação de defeito nas células NK (natural killer), os pacientes têm infecções recorrentes por herpes e HPV. Nessas situações, recomenda-se quantificar as células NK (CD16/CD56) por citometria de fluxo.

Tratamento

O tratamento das IDPs é multidisciplinar, envolvendo imunologistas, reumatologistas, infectologistas, endocrinologistas, hematologistas, gastroen-terologistas, fisioterapeutas, nutricionistas, enfermeiros e psicólogos. Ademais, deve ser feito o aconselhamento genético dos pais.

Medidas gerais precisam envolver higiene cuidadosa, educação dos familiares e do paciente quanto à doença e seus cuidados, lavagem das narinas com soro fisiológico e observação da condição nutricional, além de restrições como não ingerir alimentos crus e não ficar em locais com muita gente.

O tratamento específico, com reposição de gamaglobulina, deve ser feito por especialista e nas condições adequadas. É a terapia de escolha nos pacientes com alteração na imunidade humoral.

O uso de antibióticos é instituído ao primeiro sinal de infecção, nas doses habituais, mas por um período mais prolongado. O emprego dessa classe de medicamento de forma profilática tem indicação na prevenção dos patógenos aos quais o indivíduo é suscetível, sendo essencial nos defeitos fagocitários e nas deficiências do sistema complemento.

O transplante de medula óssea e o de stem cell estão indicados em certas imunodeficiências celulares, especialmente na imunodeficiência combinada grave, enquanto os imunomoduladores são preconizados em certas IDPs, como na doença granulomatosa crônica.

Vale adicionar que a terapia gênica é promissora em muitas imunodeficiências, mas ainda não aplicável à prática clínica.

Fonte: http://www.fleury.com.br/